Na miejscu gmachu obecnego Uniwersytetu Wrocławskiego stał wcześniej zamek książąt śląskich, . W XVII w. podupadający zamek cesarz Leopold I przekazał w użytkowanie zakonowi Jezuitów, którzy na terenie zamku założyli kościół i szkołę na poziomie wyższym. Zamek otrzymany na własność w 1670 r., szybko okazał się zbyt mały na potrzeby szkoły. Starania o utworzenie uniwersytetu podjął rektor Fryderyk Wolf von Lüdinghausen. W związku z bullą fundacyjną cesarza Leopolda I Wrocławskiego Uniwersytetu powstały plany nowego gmachu uczelni (1726 r.), choć rada miejska długo nie mogła zdecydować się na ich zatwierdzenie i sprzedaż kawałka gruntu.

Kamień węgielny wmurował w imieniu cesarza Karola VI starosta generalny Śląska hr. Antoni Schaffgotsch 6 grudnia 1728 r. Skrzydło zachodnie nakryto dachem w 1730 r., wnętrza wykańczano do roku 1732, kiedy to zostało poświęcone skrzydło zachodnie, szkolne. Budowę części wschodniej przeznaczonej na mieszkania dla zakonników rozpoczęto w 1734 r. od wyburzenia Bramy Cesarskiej, którą później w innym kształcie ponownie zbudowano, włączając w kompleks budynku uczelni. Wzniesiona została wieża służąca jako obserwatorium astronomiczne. Skrzydło południowe mieszczące aptekę i laboratorium, a stanowiące łącznik z kościołem zostało ukończone w 1737 r. Do roku 1739 wnętrza obu skrzydeł uzyskały swój ostateczny kształt. Na następny rok zaplanowano: wzniesienie odpowiednika Wieży Astronomicznej i dobudowanie do skrzydła wschodniego pomieszczeń biblioteki i refektarza, ale prac nie rozpoczęto z powodu wybuchu wojen śląskich i budowa nie została nigdy skończona.

Po zajęciu Wrocławia przez Prusy w 1741 r. zorganizowano w budynku lazaret, potem stajnie i więzienie a Jezuici musieli opuścić Wrocław. Rozwiązanie przez papieża w 1773 r. Towarzystwa Jezusowego zdecydowało o odmiennym charakterze uczelni i znacznym obniżeniu poziomu nauczania. W 1811 r. król pruski Fryderyk Wilhelm III doprowadził do połączenia wrocławskiej uczelni z - ewangelicką Viadriną - uniwersytetem we Frankfurcie nad Odrą.

W czasie I wojny światowej założenie w gmachu lazaretu spowodowało zniszczenia, które były usuwane dopiero w latach 1926-1929, a nawet i później. Końcowe miesiące II wojny światowej spowodowały poważne zniszczenia gmachu w wielu miejscach, szczególnie w części środkowej. W maju 1945 r. grupa polskich naukowców przejęła gmach główny w stanie ogólnej dewastacji. Przystąpiono do odbudowy budynku, w listopadzie 1945 r. odbył się pierwszy wykład. W latach 2000 - 2002 fasada gmachu Uniwersytetu została podana całkowitej renowacji, dzięki której budynek uzyskał charakterystyczny żółty kolor.