W 1853 roku podjęto decyzję o budowie linii kolejowej Bogumin - Oświęcim będącej częścią Kolei Północnej (K.u.K. privilegierte Kaiser Ferdinands-Nordbahn, KFNB - C.K. Uprzywilejowana Kolej Północna Cesarza Ferdynanda) łączącej Wiedeń z Krakowem. Wtedy też postanowiono wybudować odgałęzienie Czechowice-Dziedzice - Bielsko. Odcinek do Bielska otwarto 17 grudnia 1855 roku.
Pierwszy budynek dworcowy w Bielsku powstał około 1860 roku.
18 sierpnia 1878 roku otwarto linię Bielsko - Żywiec, a 1 czerwca 1888 Bielsko - Frydek (obecne Czechy). Otwarcie nowych linii wymusiło budowę nowego dworca. Nowy, istniejący do dzisiaj budynek, otwarty został w 1890 roku.
W 1900 roku wybudowano parowozownię, w północno wschodniej części stacji. Parowozownia zakończyła służbę 30 maja 1964 roku.
W styczniu 1920 roku uruchomiono punkt przeładunkowy wyposażony w dźwig do przenoszenia nadwozi węglarek na wózki tramwajowe i dalszego transportu do fabryk na terenie miasta.
W 1963 roku zelektryfikowano odcinek Czechowice-Dziedzice - Bielsko Biała Główna. Mniej więcej w tym samym czasie wybudowano przejście podziemne, kładkę nad torami i nową nastawnię dysponującą (BB).
W latach 1996-2001 gruntownie wyremontowano budynek dworca, a w drugiej połowie 2013 wymieniono asfaltową nawierzchnię peronów na betonową kostkę brukową.
Stacja posiada trzy perony, w tym dwa wyspowe.

Kolejne nazwy stacji:
Bielitz (1855-1921)
Bielsko (1921-1939)
Bielitz (1939-1943)
Bielitz Hauptbahnhof (1943-1945)
Bielsko (1945-1956)
Bielsko Biała Główna (1956-2015)
Bielsko-Biała Główna (2015-)